Xarelto ist ein Blutgerinnungshemmer der Firma Bayer, die damit Milliardenumsätze generiert. Das bekannteste (und mit das älteste) Produkt aus dieser Medikamentenklasse ist Marcumar, bei dem der Patentschutz schon längst abgelaufen ist.

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Aber Bayer ist findig und brachte das Medikament schon 2008  auf den Markt (das natürlich wieder Patentschutz hat) und das dem Wohle der Patienten dienen soll. Und das Ganze natürlich “besser” als z.B. das “alte” Marcumar. Aber: Es gibt eine kleine Palette von Ungereimtheiten und Fragen, die für den Patienten mit mehr als nur einem Schrecken enden könnten…

Dafür wird Xarelto eingesetzt

Xarelto wird therapeutisch und prophylaktisch eingesetzt bei venösen Thromboembolien (VTE), tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien. Um Thrombosen vorzubeugen, dient Xarelto nach Knie- oder Hüftgelenkersatzoperationen bei vielen Medizinern als Mittel der Wahl. Auch bei einigen anderen Erkrankungen, die einen stationären Aufenthalt erfordern, soll der “Blutverdünner“ die Bildung von Blutgerinnseln verhindern.

Vorhofflimmern gehört zu den Herzrhythmusstörungen, bei denen das Medikament zur Vermeidung eines Schlaganfalls gegeben wird. Dabei wird oft eine Kombination mit Aspirin angewendet wie auch zur Vorbeugung eines Herzinfarktes bei koronarer Herzkrankheit und Durchblutungsstörungen in den Beinen.

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Einnahmevorschriften und Vorsichtsmaßnahmen

Die Tabletten können im Ganzen geschluckt oder zerkleinert mit etwas Brei eingenommen werden. Wenn die Einnahme bei einer Dosis pro Tag vergessen wird, soll Xarelto dann genommen werden, wenn man sich daran erinnert, allerdings niemals zweimal täglich.

Wer zwei Tagesdosierungen zu sich nimmt und eine davon vergisst, soll es dabei belassen und danach mit dem vorgeschriebenen Tagesplan fortfahren. Vor Operationen und dem Zahnarztbesuch ist Xarelto 24 Stunden vorher abzusetzen. Im Falle einer versehentlichen Überdosierung, ist umgehend der Arzt zu informieren oder aufzusuchen. Dasselbe gilt, wenn Nasen- und Zahnfleischbluten oder Bluthusten auftreten oder die Monatsblutung ungewöhnlich stark ausfällt. Dunkel verfärbter Urin, Teerstuhl, schwarzes Erbrochenes, können ebenfalls auf Blutungen hindeuten. Auch länger blutende Wunden sind ein Grund für die ärztliche Konsultation. Stärkere, auch nicht sichtbare, innere Blutungen führen daneben zu Schwindel, Kopfschmerzen, Schwäche und dem Gefühl, ohnmächtig zu werden. Wissen sollte der Mediziner auch, wenn sich ständig Hämatome bilden. Eine Durchblutungsstörung im Bereich der Wirbelsäule macht sich bemerkbar durch Rückenschmerzen, Muskelschwäche, taube Hautareale sowie Harn- und Stuhlinkontinenz.

Menschen, die Xarelto einnehmen, sollten nach Möglichkeit alles vermeiden, was eine erhöhte Verletzungsgefahr beinhaltet. Achten sollte der Patient auch auf Symptome einer allergischen Reaktion wie Schwellungen im Gesicht und im Rachenbereich, Atemnot und Nesselsucht.

Vorsichtig sein sollte man bei der gleichzeitigen Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen, Aspirin, Meloxicam, Naproxen, Diclofenac, Indomethacin und Celecoxib sowie anderen Medikamenten mit blutverdünnenden Eigenschaften. Kritisch ist auch die Kombination von Xarelto mit Rifampin, Erythromycin und    Johanniskraut. Dasselbe gilt für einige  Antimykotika wie Ketoconazo und Itraconazol sowie die HIV-Medikamente Lopinavir, Ritonavir und Indinavir. Wechselwirkungen bestehen auch zwischen Xarelto und  Mittel gegen Krampfanfälle wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin.

Eine evidenzbasierte Bayerische Unverschämtheit?

Xarelto ist ein Medikament, das sehr viele “Eigenschaften” hat – ein wahres “Wundermittel”. Denn was ich so bei der Recherche fand, wunderte mich schon sehr. Das fängt bereits damit an, dass es für diese Substanz anscheinend überhaupt keine Unterlagen gibt, die die Sicherheit und Wirksamkeit über einen längeren Zeitraum beurteilen – jedenfalls habe ich keine gefunden. Und die Daten, die es gibt, wurden wohl (wieder einmal?) an einer leidenden Bevölkerung erhoben, ohne Honorar für die “Versuchskaninchen” und ohne Verantwortung für den Konzern, wenn die Sache in die Hose gehen sollte (https://en.wikipedia.org/wiki/Rivaroxaban – Long term safety).

Auch die Liste der Nebenwirkungen ist lang und unterscheidet sich weitestgehend nicht von alten Präparaten. Bayer beansprucht stolz eine etwas geringere Blutungsneigung unter Xarelto-Einnahme, als zum Beispiel unter Marcumar. Wer aber jetzt glaubt, ein todsicheres Argument für ein Umsteigen von Marcumar auf das “neue” Bayer-Produkt in der Hand zu haben, der sollte folgendes bedenken: Blutgerinnungshemmer sind nicht einfach zu dosieren. Das gilt auch für Marcumar. Aber bei einer Überdosierung von Marcumar kann man immerhin mit hochdosiertem Vitamin K und der Gabe von Gerinnungsfaktoren den begangenen “Fehler” einigermaßen korrigieren.

Bei Xarelto ist das derzeit nicht möglich. Es ist nicht zu fassen, aber für diese Substanz gibt es kein Zurück – kein Antidot. Bei einer Überdosierung ist der betroffene Patient für die nächsten 24 Stunden und länger nach seiner letzten Dosis seinem Schicksal überlassen. Es gibt eine Studie, bei der die Gabe eines Prothrombin-Komplex-Konzentrats eine antidotähnliche Wirkung bei 12 gesunden Probanden zeigte, was aber kaum als signifikante Aussage für den klinischen Gebrauch gewertet werden kann (Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects). Jedenfalls würden Studien dieser Art mit einem Naturheilmittel sofort als qualitativ minderwertig und somit ohne Bedeutung abgetan.

Ein weiteres Highlight dieser Xarelto-Bayer-Substanz kommt auf den Patienten zu, wenn er das Medikament nicht mehr nehmen möchte. Denn dann läuft er Gefahr, dass er sich das holt, was er mit der Einnahme vermeiden wollte: Ein in diesem Fall nachträglich erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall. Die Minimalanforderung in diesem Szenario ist die Weiterführung der Antikoagulationstherapie mit einem anderen adäquaten Gerinnungshemmer – oder am besten gleich mit dem Bayer-Produkt, gell? Es wird jeden Patienten besonders freuen, wenn er erfährt, dass ein Absetzen seines sauteuren Gerinnungshemmers von Bayer zu einem Schlaganfall führen kann. Sehr wahrscheinlich führt alleine die Nachricht von dem Rebound-Effekt bei der Bayer-Substanz schon zu einem solchen.

Doch Xarelto kann sogar die Entstehung von Blutgerinnseln fördern. Fatalerweise ist das der Fall, wenn Patienten Xarelto einnehmen und sich einer Rückenmark-Punktion oder einer Spinalanästhesie unterziehen. Auch nach der Anwendung dieser Methoden sowie nach Wirbelsäulenoperationen kann das Risiko einer Thrombenbildung unter der Medikation noch erhöht sein. Vorliegende Wirbelsäulenkatheter und Wirbelsäulenfehlbildungen sind weitere Risikofaktoren für einen Gefäßverschluss am Rückenmark. Die Folge können schwere, irreversible Lähmungen sein.

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Die Gefahr schwerer Blutungen durch die Einnahme von Xarelto ist durch bestimmte Umstände und Krankheiten größer. Dazu zählen genetisch bedingte Blutgerinnungsstörungen, Leber- und Nierenkrankheiten, Magen- und Darmgeschwüre sowie unbehandelter Bluthochdruck. Gefährdet sind auch Menschen mit einer künstlichen Herzklappe. Vorsicht angebracht ist auch bei Patienten, die andere Gerinnungshemmer nehmen oder bestimmte Antidepressiva.

Schwangere riskieren mit der Einnahme von Xarelto auch Blutungen ihres werdenden Kindes, das schon im Mutterleib Blutungen erleiden kann. Das Medikament geht sogar in die Muttermilch über. Studien zufolge war Xarelto dort nachweisbar. Dadurch nahmen die untersuchten Säuglinge bis zu 1,8 % der mütterlichen Dosis auf.

Andere “schöne” Nebenwirkungen (mit einer Wahrscheinlichkeit von 10 Prozent): Anämien, Wundsekretionen, Pruritus (Juckreiz), Gliederschmerzen, Schwindel, Kopfschmerzen, Synkopen (Kreislaufkollaps), Bauchschmerzen, periphere Ödeme, Schwächezustände und Energielosigkeit.

Dazu gesellen sich noch medikamentöse Wechselwirkungen mit fast allem, was in der Apotheke Rang und Namen hat.

Ein Hoch auf die evidenzbornierten Zulassungsstudien

Ein Hauptvorteil von Xarelto besteht mitnichten in einer besseren Wirksamkeit, sondern in weniger Nebenwirkung im Vergleich zu den alten Gerinnungshemmern. So gesehen in der „Rocket-AF-Studie“ aus dem Jahr 2010 (die übrigens auch den Rebound-Effekt bestätigte). Eine andere Arbeit, die MAGELLAN-Studie, jedoch zeigte das komplette Gegenteil: Unter Xarelto gab es alleine am 10. Tag der Studie schon 5 Fälle von Blutungen, die für die Betroffenen tödlich endeten. Nach 35 Tagen erlagen insgesamt 7 Patienten ihren Blutungen, gegenüber (“nur”) einem Fall bei der Vergleichssubstanz Enoxaparin (Handelsnamen Clexane®, Lovenox®, Xaparin), einem niedermolekularen Gerinnungshemmer ohne Lizenz zum Geld drucken, äh… Patentschutz.

Eine weitere Studie zeigte ebenfalls, dass man von der Substanz wenig Gutes zu erwarten hat: Die ATLAS ACS 2 TIMI 51 Studie (Einfluss auf das akute Koronarsyndrom), eine Studie, die von Johnson & Johnson durchgeführt wurde (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00809965?term=rivaroxaban+AND+acute&rank=2), zeigte keine Wirkung auf Herzinfarkte und Schlaganfälle. Eine Verdoppelung der Dosis von zweimal 2,5 Milligramm pro Tag auf zweimal 5 Milligramm ergab auch keine günstigen Effekte auf die Mortalität, erhöhte dafür aber die Nebenwirkungen wie Blutungen. Dazu kam dann noch, dass in dieser Studie eine ganze Reihe von Patienten ausfielen und die Nachverfolgung der Patienten nur lückenhaft war – ein echtes Glanzstück in Sachen wissenschaftlicher Studie seitens der betreibenden Pharmafirma.

Heute geht man (meines Wissens) davon aus, dass Patienten mit einem zuvor durchgemachten Schlaganfall oder einer Transitorischen ischämischen Attacke (eine Durchblutungsstörung im Gehirn), nicht für eine Therapie mit dem Medikament geeignet sind. Das ist bemerkenswert, wo doch gerade diese Patientengruppe die Erste sein sollte, die von diesem neuen „genialen“ Produkt profitieren sollte.

Fazit

Nichts Neues im Westen Deutschlands, wo Leverkusen liegt. Bayer stampft eine chemische Substanz aus dem Rheinboden, die in einem gewinnträchtigen Segment menschlichen Elends (=Krankheiten), mithelfen soll, ordentlich … äh – ja was eigentlich?

Wenn es nur um die Kohle ginge, dann soll man sich nicht so zieren und die paar dummen Nebenwirkungen ruhig in Kauf nehmen. Wenn man dann die Milliardengrenze erreicht hat und es wären wirklich zu viele Patienten durch die Substanz verstorben, dann könnte man ja das Produkt immer noch vom Markt nehmen; oder man verkauft die Substanz exklusiv nach Asien – soll ja auch schon vorgekommen sein.

Der Anfang ist auch hier schon gemacht worden: Laut „Spiegel“ gab es 2012 schon 750 Nebenwirkungsfälle mit 58 Toten. 2013 waren es dann 968 Fälle mit Nebenwirkungen und 75 Todesfälle (spiegel.de/wissenschaft/medizin/bayer-blutverduenner-xarelto-unter-verdacht-a-921048.html – ich bin ja kein großer Freund des Spiegels – aber da haben die Redakteure wirklich gute Arbeit geleistet).

Jedenfalls: Um den Zeitpunkt der Marktrücknahme hinauszuzögern, werden anscheinend “Xarelto-Tote” einfach nicht als solche registriert. Der „Spiegel“ erklärt dies mit folgenden Worten:

Unter anderem fehlten Daten in der vom Hersteller finanzierten Zulassungsstudie, die im renommierten Fachmagazin „New England Journal of Medicine” veröffentlicht wurde. Stichprobenartige Überprüfungen der Primärdaten, so das “arznei-telegramm”, hätten ergeben, dass mehrere Todesfälle bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten hatten, “infolge zweifelhafter Zensierung nicht erfasst sind”.

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Aktualisierung vom 18.2.2014

Der neue Gerinnungshemmer von Bayer scheint nicht nur in unseren Landen in aller Munde zu sein. Auch in den USA scheint es zu brodeln. Dort ist Xarelto zwar zugelassen, aber Bayer versucht eine Indikationsausweitung durchzuboxen, die das Akute Koronarsyndrom (ACS) mit einschließt. Aber bislang sind zwei Zulassungsanträge bei der FDA abgelehnt worden – mit 10:0 Stimmen. Deutlicher geht’s kaum noch.

Bislang fällt der Indikationskatalog für die Substanz in den Vereinigten Staaten recht mager aus. Sie hat eine Zulassung für die Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Erwachsenen nach einer Operation mit dem Ersatz von Hüftgelenken und Kniegelenken, sowie für die Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern. Aber wie viele Patienten haben Vorhofflimmern oder erhalten ein künstliches Kniegelenk oder Hüftgelenk? Eine Zulassung der Substanz zur Behandlung von ACS wäre eine gewaltige Erweiterung des Patientenklientels und damit des Umsatzes. Für Europa ist diesbezüglich schon alles in “trockenen Tüchern”. Im Mai 2013 erhielt Bayer die Zulassung für ACS. In den USA ziert man sich noch.

Grund für die Ablehnung der Zulassung seitens der FDA war folgender: Der Zulassungsantrag basiert auf nur einer einzigen Studie, der von mir zuvor (im ersten Teil des Artikels) zitierten ATLAS-Studie, die ja einige “Datenlücken” aufwies und bei der Todesfälle in der Verumgruppe (die Gruppe von Patienten, die Xarelto bekommen hatten) unterschlagen wurden.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine 90-tägige Behandlungsstudie zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse aufgrund von Thromboembolien. Hier hatten die Betreiber nachweisen können, dass 2,5 mg Xarelto zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Blutverdünnern in der Lage war, Todesfälle aufgrund von kardiovaskulären Ereignissen, Schlaganfällen und Herzinfarkten nach einem vorangegangenen ACS signifikant zu senken. Als „Placebogruppe“ diente eine Gruppe von Patienten, die ausschließlich auf einen gängigen („alten“) Blutverdünner eingestellt worden waren.

Die beobachteten Unterschiede waren aber statistisch kaum signifikant. Bei rund 10 Prozent der Teilnehmer war der Beobachtungszeitraum so kurz bemessen (also weit unter 90 Tagen), dass am Ende der Studie die Daten dieser Patienten nur noch von rudimentärer Natur waren und man sogar nicht wusste, ob diese Patienten noch lebten oder nicht. Und wenn man dann noch die Todesfälle in der Verumgruppe ausblendet, dann erhält man zu guter Schluss auch das Ergebnis, von dem der Bayer-Manager nachts träumt.

Für die FDA waren jedoch die 90 Tage eindeutig zu kurz. Sie interessierte sich mehr für die Langzeitwirkung von Xarelto. Daraufhin zog Bayer los und unternahm eine „Re-Analyse“, indem sie die vorliegenden Daten statistisch so aufarbeitete, dass daraus ein Langzeiteffekt abzulesen war – natürlich mit überzeugend positivem Effekt für die Substanz. Eine neue Studie diesbezüglich blieb aus (Xarelto should not be approved in ACS says FDA panel). Mit solchen Methoden jedoch lässt sich alles und jedes schön rechnen. Kein Wunder also, wenn die Firma mit solchen Unterlagen auf Granit beißt. Ich jedenfalls hätte mit einer solchen Abschlussarbeit mein Diplom seinerzeit an der Uni wahrscheinlich nicht bekommen.

Aber damit nicht genug. Bayer scheint sich diesbezüglich stur zu stellen. Denn ohne etwas wirklich zu ändern (außer der statistischen Anpassung des Wunschergebnisses), klopfen diese Leute zum zweiten Mal an die FDA-Tür und verlangen eine Zulassung für ihr Produkt. Ja, warum auch nicht, ein Versuch ist es doch wert, wenn man sich die realen und möglichen Verkaufszahlen einmal anschaut. Immerhin erzielte die Substanz 347 Millionen Dollar in der ersten Jahreshälfte und 633 Millionen in den ersten neun Monaten von 2013 ohne ACS. Mit der Zulassung des Medikamentes für die Indikation ACS ging Bayer von einem Umsatz von über 2 Milliarden aus. Die Indikationserweiterung war damit bares Geld wert, und zwar nicht gerade wenig. Denn in den USA kommen jährlich 1,2 Millionen Patienten ins Krankenhaus wegen genau dieser Indikation (FDA advisory panel gives J&J’s Xarelto resounding ‘no’ for ACS).

Während man sich in den USA Gedanken machte, ob ACS mit in den Indikationskatalog gehört oder nicht, sieht es in Europa für Bayer besser aus. Denn hier ist ACS mit von der Partie. Und weil deshalb mehr Patienten auf das Medikament eingestellt werden können, deshalb bleibt nicht aus, was man bei einem schlecht dokumentierten Medikament erwarten kann: Nebenwirkungen der übelsten Art.

Laut BfArM gibt es schon 133 Todesfälle und 1400 Verdachtsfälle, die alle direkt auf die Substanz zurückgeführt werden können (Keine US-Zulassung für Xarelto zur Behandlung von ACS). Im Jahr zuvor waren es „nur“ 58 Todesfälle. Laut BfArM ist dies zwar ein alarmierender Befund, aber „ein Kausalzusammenhang im Einzelfall ist nicht sicher belegt“. Umso bemerkenswerter ist die offizielle Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).

Xarelto und sein Zwilling Pradaxa

Laut AkdÄ haben die beiden neuen Antikoagulantien Pradaxa von Boehringer Ingelheim und Xarelto von Bayer keinen wirklichen klinischen Vorteil im Vergleich zu alten, bewährten Blutverdünnern. Die AkdÄ empfiehlt daher einen Einsatz der neuen Substanzen bei Patienten, „für die Vitamin-K-Antagonisten keine Therapieoption sind“ – also Therapieversager beziehungsweise bei Patienten mit hohen Nebenwirkungen. Wenn diese Empfehlung konsequent weltweit in die Praxis umgesetzt würde, dann kann Bayer seinen Umsatz-Traum von 2 Milliarden begraben.

Übrigens: Pradaxa scheint ebenfalls ein Problemkandidat zu sein. Denn in dem Zeitraum von März 2008 bis November 2011 sind weltweit bereits 260 Menschen unter der Medikation verstorben. Der Hersteller beeilt sich zu betonen, dass sein Produkt nicht gefährlicher sei als andere Blutverdünner (https://www.zeit.de/wissen/2011-11/pradaxa-gerinnungshemmer). Toll! Und im nächsten Schritt wird daraus ein Beweis für die Ungefährlichkeit und Sicherheit gezaubert – evidenzbasierte Beweisführung der Schulmedizin halt.

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“Neues” Fazit

Vioxx, Avandia etc. – wir hatten schon lange Medikament mehr in den Apotheken schlummern, das (meiner Meinung nach) ein so “hässliches” Potential hatte. Zumindest scheint sich der Hersteller alle Mühe zu geben, durch seine fragwürdigen Zulassungsmaßnahmen ein neues “Avandioxx” auferstehen zu lassen. Inzwischen ist das völlig klar!

Noch weitere Fragen zu Xarelto? Nein?

Aber vielleicht zu anderen netten Mitteln und Methoden?

  • Mit HI-Viren infizierte Medikamente? Und nach Asien verkauft, anscheinend wissentlich und ohne Bedenken?
    Tödlicher Ausverkauf: Wie AIDS nach Asien exportiert wurde.
  • Antibaby-Pille gefällig? Da gibt´s doch bestimmt auch was! Und gleich noch ein paar kräftige Nebenwirkungen dazu…
    Tod durch die Pille? und Die besten Medikamente zum Krankwerden?
  • Bayer hat(te) auch einen Cholesterinsenker, genannt „Lipobay“. Im Jahr 2001 zog die Firma den Milliarden-Goldesel vom Markt zurück, da es wieder Nebenwirkungen gab, die wissenschaftlich nicht mit der Gabe des Medikaments in Zusammenhang zu bringen waren. Wie immer, war die Firma natürlich nur und ausschließlich am Wohl der Patienten interessiert:
    Der Lipobay-Skandal.

Heute gelten diese Dinge als abgehakt. Was aber nicht abgehakt zu sein scheint, ist eine Einstellung bestimmter Firmen zu den Patienten und der Firmenpolitik. Denn die “neuen” Produkte machen anscheinend da weiter, wo die Alten aufgehört haben…

Ergänzung des Artikels am 05.12.2014 – Der Xarelto-Zwilling “Pradaxa”

Die „Pharmazeutische Zeitung Online“, Ausgabe vom 5.8.2011, bringt es an den Tag: Seit 2008 ist Dabigatran, so der generische Name von Pradaxa, in der EU zugelassen für den Einsatz nach Hüft- und Kniegelenksoperationen. Seit 2011 erfolgte die Indikationserweiterung auf „Patienten mit Vorhofflimmern und Schlaganfallrisiko“. Und diese Erweiterung „dürfte für einen Umsatzschub sorgen“, so die Online-Zeitschrift damals. Denn der ist bitter nötig, da die arme Herstellerfirma Boehringer Ingelheim wegen Generika und Gesundheitsreform eine Umsatzeinbuße hat hinnehmen müssen – von 12,72 Milliarden Euro auf 12,58 Milliarden. Und um diese Katastrophe zu kompensieren, müssen Umsatz-Hämmer her, egal wie und wo. Das Resultat der Bemühungen für mehr Umsatz ist Pradaxa mit all den bekannten Verwicklungen und Konsequenzen.

In den USA wurde Pradaxa im Herbst 2010 zugelassen und galt beziehungsweise gilt als Verkaufserfolg. Mit ausschlaggebend dafür war die günstige Einschätzung der FDA, die zu erstaunlichen Schlüssen kam. Denn genau diese FDA bewertete Pradaxa im November 2012 zum Beispiel als genau so sicher wie das alte Warfarin, das auch als Rattengift genommen wird. Warum erst 2012? Zu diesem Zeitpunkt gab es erste Berichte über Fälle mit Blutungen, sodass sich die FDA genötigt sah, hier noch einmal eine Bewertung der Substanz vorzunehmen. Und die Bewertung fiel ganz im Sinne der Herstellerfirma aus: Häufigkeit von Blutungen und Pradaxa waren vergleichbar mit denen unter dem Rattengift.

Interessant an dieser Stelle ist, welche evidenzbasierten Arbeiten die FDA hier heranzog, um wissenschaftlich zu einer solchen Aussage zu kommen. Als erstes wurden Patientendaten und Ansprüche seitens Geschädigter von Versicherungen untersucht. Dann gab es da noch eine Art FDA interne Datensammlung zu diesem und anderen Medikamenten, das Mini-Sentinel, in dem deren eingereichte Nebenwirkungen gesammelt werden. Zu guter Letzt kam dann noch die „RE-LY“ Studie mit in die Auswertung, eine Zulassungsstudie der Firma Boehringer, die ganz tolle Ergebnisse zu der Substanz gezeigt hatte.

Die zu lesen raubt einem interessierten Leser doch glatt den Atem. Es werden lebensbedrohliche Nebenwirkungen gemeldet und da werden Versicherungsunterlagen zur wissenschaftlichen Basis der Beurteilung gemacht. Ist das die neue Form evidenzbasierter Herumfummelei? Und weil im Mini-Sentinel noch keine Tausende von Eingaben gemacht wurden, muss die Substanz doch nicht so schlecht sein, oder? Wenn wir die Versicherungen und das Mini-Sentinel mal anfragen würden, wieviele Meldungen von Nebenwirkungen von Heilkräutern und -pilzen es zu vermelden gibt, dann wären diese mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit sofort auf der Liste der Patente und würden noch morgen Einzug halten in die Praxis der Schulmedizin. Denn hier würde man keine Einträge finden, schlimmstenfalls einige isolierte Fälle, die aber weit unter dem bleiben, was die schulmedizinische Pharmakologie so zu bieten hat. Und die RE-LY-Studie? Dazu später mehr…

Die neue Form der evidenzbasierten Wissenschaft, die Versicherungen und selbstgebaute Datenbanken als Bewertungsgrundlage nimmt, ließ die FDA dann zu dem Schluss kommen, dass Pradaxa einen wichtigen gesundheitlichen Nutzen liefert, wenn die Substanz vorschriftsmäßig zum Einsatz kommt. Mehr zu dieser nobelpreisverdächtigen Wissenschaft lässt sich hier nachschnüffeln: Pradaxa (Dabigatran) Bleeding Rates No Higher Than Warfarin, Says FDA

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Ergänzung des Artikels am 05.03.2023 – die lange Liste der Nebenwirkungen von Xarelto

Inzwischen sind zahlreiche Nebenwirkungen einwandfrei nachgewiesen. Die meisten davon sind Blutungen, die praktisch an allen Organen auftreten können. Besonders häufig betroffen sind aber der Magen-Darm- und Urogenital-Trakt sowie die Augen. Die Liste dieser Art Nebenwirkungen ist besorgniserregend lang.

Aber auch andere Beschwerden können auf Xarelto zurückzuführen sein, wie jetzt bekannt ist. Dazu zählen zu hoher und zu niedriger Blutdruck, Herzrasen, Durchblutungsstörungen, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Anämie, verminderter Hämoglobin-Gehalt des Blutes, Ödeme, Ablösung der Oberhaut, verzögerte Wundheilung, erhöhte Leberwerte, Nierenschäden bis zum Nierenversagen, ständige Müdigkeit, Angstzustände, Depressionen und Schlafprobleme.

Die Wende

Bei Medical News Today erschien 2 Jahre später (Juli 2014) ein neuer Beitrag zu Pradaxa: Blood thinning drug safety concerns exposed.

Hier erfahren wir, dass die Tricks mit der Versicherung, der hauseigenen manipulierbaren Datenbank und der Zulassungsstudie nicht gezündet haben. Denn die Fachzeitschrift BMJ (British Medical Journal) hatte eine eigene Untersuchung gestartet, die ganz ohne Versicherungen und anderes Tamtam zu ganz anderen Ergebnissen kam.

Für das BMJ ist Pradaxa ein Blockbuster unter den Antikoagulantien. Aber – die Tatsache, dass einige Dokumentationen zur Substanz seitens des Herstellers unter Verschluss gehalten worden waren, hatte die BMJ zu einer Untersuchung ermuntert. Bei einer Gerichtsverhandlung in den USA waren diese Dokumentationen offengelegt worden. Die Wissenschaftler des BMJ sahen hier, dass der Hersteller es unterlassen hatte, einige wichtige Einzelheiten bei der Zulassung mit anzugeben, zum Beispiel die Notwendigkeit des Gerinnungs-Monitorings. Laut Angaben von Boehringer braucht beim Patienten kein Monitoring durchgeführt zu werden, was bei den alten Antikoagulantien immer der Fall sein muss. Kein Monitoring? Kein Wunder, dass das Zeugs ein Verkaufsschlager ist! Vorbei also die Zeiten, wo man alle Nasenlang Quick-Werte machen muss, was für Arzt und Patienten richtig lästig ist.

Außerdem wurde von Boehringer nicht dokumentiert, wie man schwere Blutungen verhindert, indem die Dosis entsprechend angepasst wird. Der Hersteller behauptet darauf, dass diese Information nicht mit angegeben worden war, da die Analysen dazu nicht „RE-LYable“ = zuverlässig waren. Mit anderen Worten, ich mache eine Analyse zu Blutungsneigung und Dosis und komme zu Ergebnissen, die mir nicht passen. Damit die Zulassung nicht gefährdet wird, unterschlage ich diese Ergebnisse. Bei der Befragung dann behaupte ich, dass die zulassungsunwürdigen und höchst wahrscheinlich sehr wohl zuverlässigen Ergebnisse einfach nur „unzuverlässig“ sind. Meine Frage wäre hier: Warum macht man denn keine Untersuchungen zu diesem Thema, die zuverlässige Ergebnisse liefern? Stattdessen wird das unter den Teppich gefegt, was möglicherweise einer Zulassung im Wege steht.

Wie zuverlässig ist „RE-LY“?

Laut BMJ gibt es nur eine einzige Studie (neben Versicherungen und Datenmanipulationsbank), die einen Nutzen von Pradaxa hat „beweisen“ können: RE-LY. Dieses Kürzel steht für „Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy“.

Leider täuscht das Akronym, das „zuverlässig“ suggerieren soll, über die Qualität und Zuverlässigkeit der Studie hinweg. Denn BMJ fand heraus, dass die FDA Boehringer gegenüber einiges an Kritik zu Design und Durchführung der Studie geäußert hatte. BMJ fand weiter heraus, dass es drei (3!) Analysedurchgänge der gewonnenen Daten bedurfte, um das Ergebnis zu erhalten, das für eine Zulassung dann endlich taugte. Die Wissenschaftlerin, die die Studie für die BMJ analysierte und recherchierte, Dr. Deborah Cohen, äußert bis heute noch Zweifel daran, ob wirklich alle Nebenwirkungen in der Studie ordnungsgemäß erfasst worden sind.

Wie gesagt, 2010 wurde Pradaxa in den USA durch die FDA zugelassen. Das Medikament stellte sich auch in den Staaten als ein durchschlagender finanzieller Erfolg heraus. Aber schon Ende 2011, so konnte man den unterschlagenen Boehringer-Dokumenten entnehmen, war die Firma besorgt über tödlich verlaufende Blutungen und die Frage, ob nicht doch Hochrisikopatienten ein Gerinnungs-Monitoring benötigten. Das alles aber blieb unter Verschluss, denn man wollte sich hiermit kein Geschäft versauen.

Im Juni 2012 erfolgte eine interne Reanalyse der RE-LY Daten seitens des Herstellers. Hier sah man, dass Dosisanpassungen schwere Blutungen um 30 bis 40 Prozent reduzieren konnten. Aber auch diese Ergebnisse blieben unter Verschluss. Eine Aufforderung von BMJ wurde verweigert mit der Begründung, dass wieder einmal die Datenlage unzuverlässig und das ein Gerinnungs-Monitoring unter Pradaxa nicht notwendig sei. Toll! RE-LY Studie mit unzuverlässiger Datenlage beweist, dass hochdosiertes und nicht gemonitortes Einsetzen der Substanz absolut sicher ist! Tandaradai.

Inzwischen ist diese Form der lebensgefährlichen Geheimniskrämerei auch einigen Mitgliedern der schulmedizinischen Gemeinde zu windig. Prof. Rita Redberg von der Universität von California kommentiert dieses Vorgehen des Herstellers wie folgt: „Die Untersuchung zeigt deutlich den eklatanten Mangel an Transparenz bezüglich der Sicherheit des Einsatzes von Pradaxa ohne Gerinnungs-Monitoring“. Sie schlägt weiter vor, nicht erst Schadensersatzklagen von Patienten und Untersuchungskommissionen abzuwarten, sondern sofort einen transparenten Zugriff auf relevante Daten zu ermöglichen, um frühzeitig aussagekräftige Analysen zu bekommen.

Zurück zur Versicherung

Nachdem also die FDA Versicherungsdaten zur Beurteilung von Pradaxa herangezogen hatte und zu einem günstigen Ergebnis gekommen war, gibt es jetzt sogar eine Studie (also keine Zulassungsbehörde mit eigenem manipulierbaren Datenmaterial), die den gleichen Weg beschreitet: Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation

In dieser in der JAMA erschienenen Arbeit vom November 2014 wurden ebenfalls Versicherungsansprüche in dem Zeitraum von 2010 bis 2011 untersucht. Hier wurden Patienten gesucht, die entweder Pradaxa oder Warfarin genommen hatten. Insgesamt wurden 1302 Patienten mit Pradaxa und 8102 Patienten mit Warfarin ermittelt. Die Daten der Patienten wurden auf Berichte von Blutungen untersucht. Und das Ergebnis zeigte, dass das Risiko für Blutungen unter Pradaxa im Vergleich mit Warfarin um 30 Prozent höher war für allgemeine Blutungen, 58 Prozent höher für schwere Blutungen und 85 Prozent höher für Blutungen im Gastrointestinaltrakt.

Die Autoren schlossen aus ihren Beobachtungen, dass Pradaxa ein erhöhtes Risiko für Blutungen in sich birgt und daher ein Einsatz nur unter strenger Indikationsstellung und Beobachtung erfolgen sollte. Oder mit anderen Worten: Lieber erst einmal die alten, bewährten Antikoagulantien einsetzen, denn die Behauptung von einem nicht notwendigen Gerinnungs-Monitoring ist nichts als eine lebensgefährliche Marketing-Lüge. RE-LY… rely = „sich verlassen auf“ wird zum RE-LIE = „wieder mal gelogen“ (to lie = lügen). RE-LIE scheint auch die bessere Abkürzung für die Zulassungsstudie zu sein, oder?

Zur Frage der Datenmanipulation beziehungsweise des Zurückhaltens der Boehringer Daten gibt es seitens der BMJ zwei aufschlussreiche Veröffentlichungen von oben erwähnter Frau Dr. Cohen: Concerns over data in key dabigatran trial und Dabigatran: how the drug company withheld important analyses.

Und wieder einmal: Ein Fazit…

Versicherungsdaten sind inzwischen ein anerkanntes wissenschaftliches Tool geworden, mit dem die FDA die Unbedenklichkeit und Sicherheit von Pradaxa bewiesen hat und mit dem ein paar Ärzte und Gesundheitsmanager aus Spanien und den USA das genaue Gegenteil bewiesen haben.

Für mich sind die Ausführungen der wissenschaftlichen Analysten der BMJ da deutlich vertrauenswürdiger. Versicherungsdaten aber zeigen wieder einmal in ihrer schönsten Schönheit, dass sie für jeden die Aussage bereithalten, die der Fragende zu erhalten wünscht. Das dann noch mit einem Mantel der Wissenschaft verhüllt – und schon haben wir eine Zulassung für einen neuen Killer unter den Medikamenten. So funktioniert Evidenzbasiertheit – haben Sie heute auch schon evidenzbasiert geblutet?

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